Editorial: Remodelado ventricular izquierdo post Infarto de Miocardio: fisiopatología, imágenes y terapias novedosas
INTRODUCCION
El músculo cardíaco presenta 3
componentes importantes para una contracción eficiente: miocardiocitos,
capilares y matriz extracelular. El remodelado ventricular izquierdo (RVI)es
una (mal)adaptación del corazón a cambios mecánicos, neurohormonales, entre
otros, al regular el tamaño, forma y función ventricular. El remodelado
“adverso” que sigue a un infarto de miocardio (IM) conlleva un aumento del
riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) y una disminución de la supervivencia.
Este artículo se centra en hacer un repaso por los puntos más relevantes de la fisiopatología del RVI, para sentar las bases de las nuevas técnicas de imágenes diagnósticas y futuras estrategias terapéuticas.
FISIOPATOLOGIA
Entender los mecanismos
fisiopatológicos es esencial ya que podrían ser la base para nuevas terapiaso
ser usados para propósitos diagnósticos, pronósticos o ajuste de tratamientos
médicos futuros.
Cambios en la geometría
ventricular izquierda
Los cambios geométricos son un estímulo para el RVI. El estrés parietal está directamente relacionado con la presión del VI y su radio, y es inversamente proporcional al doble del espesor de la pared del VI. En la fase inicial del IM, el tejido se degrada, lleva a la pérdida de la función contráctil, incremento de los volúmenes del VI y aumento del estrés parietal y del consumo de oxígeno.
Hipertrofia miocárdica
La hipertrofia miocárdica es una respuesta al aumento de la carga de trabajo y describe la expansión del volumen en la diferenciación final del miocardiocito. Este mecanismo reduce el estrés parietal y el consumo de oxígeno para mantener el gasto cardíaco. Las vías moleculares prohipertróficas desencadenadas por presión/sobrecarga de volumen, producen fibrosis junto con un aumento desproporcional del espesor parietal, lo que lleva a la activación de genes fetales y el desarrollo de IC.
Fibrosis miocárdica
La fibrosis puede dividirse en 2 grupos principales,la fibrosis intersticial, que describe el depósito de colágeno por miofibroblastos diferenciados, y es reversible. La fibrosis de reemplazo denota un depósito de colágeno que sigue a la necrosis del miocito y es considerada irreversible. La elongación de las fibras miocárdicas y la presencia de inflamación son desencadenantes para la activación de los miofibroblastos. Su composición está regulada por células inflamatorias,mecanismos paracrinos y enzimas que degradan el colágeno como las metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Inflamación
Basta evidencia confirma que el IM desencadena una respuesta inflamatoria. La necrosis y apoptosis son esenciales en este proceso. Las células inflamatorias se infiltran para eliminar las células necróticas e iniciar la formación de una cicatriz tisular. La injuria miocárdica induce la infiltración por neutrófilos y macrófagos. Varios días después se activan las células T para regular los monocitos, que son fundamentales en la reparación cardíaca. El sistema inmune juega un doble papel: una respuesta proinflamatoria crónica que impulsa el RVI, mientras que los factores proangiogénicos contribuirían a la curación.
Lesión por
isquemia/reperfusión y especies reactivas de oxígeno
La intervención coronaria en pacientes con IMEST es indudablemente beneficiosa, salva miocardio, reduce el tamaño del infarto y atenúa la RVI. Paradójicamente, la reperfusión puede extender el área de infarto (lesión por reperfusión) dependiendo de la isquemia, duración, gravedad y el nivel de flujo sanguíneo residual.
Metabolismo energético
El progresivo remodelado metabólico es un impulsor de la IC. Durante los episodios de isquemia el corazón aumenta su depósito de glucógeno y depende más de la glucólisis para una producción de energía eficiente. El medio peri-miocito y el sustrato disponible estimulan genes que presentan preferencia por los hidratos de carbono sobre los ácidos grasos para la provisión de energía. Reprimir ciertos genes revierte al corazón adulto a este estado metabólico, denominado patrón genético fetal. La resistencia a la insulina reduce la disponibilidad de glucosa intracelular, activando proteínas y promoviendo el desarrollo de fibrosis y apoptosis. El lactato acumulado conduce a la sobrecarga de calcio en el citosol y a nivelmitocondrial, facilitando la lesión de su membrana, disminuyendo la producción de energía y provocando la expresión de moléculas pronecróticas y proinflamatorias.
Activación neurohormonal
El sistema nervioso simpático (SNS) y el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) se desarrollan para mantener un equilibrio cardiovascular. Cuando se activan por valores elevados circulantes de angiotensina II, estos sistemas promueven el desarrollo de IC, RVI y muerte celular en modelos murinos. Impedir los efectos adversos de la activación de dichos sistemas, es el pilar fundamental de los tratamientos farmacológicos actuales de la IC.
Péptidos Natriuréticos
El aumento de la tensión parietal y la distensión del área infartada conducen a la secreción de péptidos natriuréticos desde los miocardiocitos auriculares y ventriculares. Las 3 isoformas identificadas, tipo A, tipo B y tipo C actúan como hormonas endocrinas, modulando la diuresis, la natriuresis, vasodilatación y en la inhibición del SNS y SRAA. Además, ciertos péptidos natriuréticos, como el BNP y el NT-proBNP, son excelentes predictores pronósticos. Las concentraciones de los péptidos natriuréticos pueden reflejar el estado profibrótico de los pacientes, lo que podría usarse para estratificar el riesgo de RVI. El péptido natriurético tipo A inhibe la síntesis de colágeno, principal impulsor de la fibrosis cardiaca. Curiosamente, la inyección de BNP humano recombinante antes de la implantación de un stent coronario parece conferir cierta protección contra la lesión miocárdica.
IMÁGENES
Las imágenes cardíacas no
invasivas han avanzado significativamente, proporcionando herramientas cada vez
más precisas y sofisticadas para caracterizar el RVI in vivo. En la
práctica diaria, el ecocardiograma 2D mediante la técnica biplano por sumatoria
de discos es el método más utilizado para la medición de volúmenes cardiacos.
Ahora, si está disponible y se aplica por operadores experimentados, el uso de
la medición tridimensional (3D) es preferiblepor su mejor reproducibilidad. El
delineado endocárdico se puede mejorar con la utilización de contraste. Si bien
la resonancia magnética cardíaca (RMC) sigue siendo el estándar de oro para la
medición del volumen del VI, no está ampliamente disponible, no es aplicable a
todos los pacientes y el tiempo del examen es más prolongado. Está surgiendo un
espectro cada vez mayor de técnicas avanzadas como las imágenes strain,
la caracterización de tejidos en la RMC y las imágenes moleculares basadas en
radionucleidos, estableciendo una base para aplicar estrategias terapéuticas
personalizadas. La tabla 1 proporciona una descripción general de las
aplicaciones de las imágenes en el estudio del remodelado ventricular.
Ecocardiografía
En la práctica clínica, la ecocardiografía 2D es el método de primera línea para detectar RVI, determinando disfunción contráctil y la geometría biventricular. Las imágenes strain permiten una evaluación más detallada de la contractilidad miocárdica y proporciona un excelente valor pronóstico en la IC. La evaluación del ventrículo derecho para caracterizar elremodeladoy el pronóstico incluye parámetros funcionales como el TAPSE y el cambio de área fraccional (FAC), así como el método Doppler.
Resonancia Magnética Cardíaca
Con el desarrollo de las secuencias rápidas (en apnea) y la alta reproducibilidad, la RMC sigue siendo el estándar de oro para evaluar la anatomía y la función cardiaca, particularmente en pacientes con anatomía dificultosa. La RMC no solo detecta la presencia y severidad del RVI, sino que también discrimina entre miocardio infartado, lesionado pero viable, y miocardio no infartado. Técnicas sofisticadas como las strain encoded imaging pueden cuantificar la deformación miocárdica de manera comparable a las imágenes de strain por ecocardiografía. La RMC tiene la capacidad de caracterizar el tejido miocárdico lesionadoen reversible o irreversible: las imágenes en T2 pueden mostrar inflamación lo que indica injuria reversible, mientras que la fibrosis detectada en el T1-mapping y/o una cicatriz focal revelada por realce tardío de gadolinio (LGE) demuestran lesión irreversible. La detección de cicatrices por LGE permite diferenciar entre etiología isquémica y no isquémica de la IC. Además, el LGE es la referencia estándar para evaluar la miocardiopatía y es usada para guiar la revascularización coronaria.
El tratamiento eficaz de los pacientes con MINOCA sigue siendo un desafío. A pesar de que esta entidad sucede en el 13% de los pacientes con IM, sus mecanismos no son claros y poco se sabe sobre el desarrollo del RVI y el pronóstico en estos pacientes. La RMC es la técnica ideal para investigar la etiología subyacente y para realizar el seguimiento para evitar el remodelado adverso progresivo.
Es importante destacar que el LGE se utiliza para identificar obstrucción microvascular (MVO) y/o hemorragia intramiocárdica(IMH) con la visualización del fenómeno de no-reflow.
Mas allá del LGE, la MVO y la IMH, pueden ser evaluados con mayor profundidad con el mapeo tisular, para identificar el fenotipo de los pacientes con IM con riesgo de RVI.
El mapeo-T2 es una técnica novedosa para caracterizar contenido de hierro tisular e identificar un subgrupo distinto de pacientes con IMy IMH con expansión del infarto después de la reperfusión. Un enforque que combina la MVO y la IMH con imágenes de strain fue capaz de predecir a largo plazo la recuperación, en pacientes con IM, después de la terapia temprana con betabloqueantes. Muy recientemente, la RMN cardiaca sensible a la oxigenación, identificó reacciones inflamatorias, como un mecanismo fisiopatológico importante en la remodelación adversa.
La cardiología nuclear emplea biomoléculas radiomarcadas para la visualización no invasivain vivo. Este método no es utilizado de forma rutinaria para detectar el remodelado o evaluar su gravedad. La imagen estándar de perfusión tisular y viabilidad puede ayudar a evaluar la etiología y guiar la revascularización. Los radiofármacos presentan un continuo crecimiento, ampliando el número de vías biológicas que pueden ser utilizadas por gammagrafía convencional o tomografía por emisión de positrones (PET). Utilizando el análogo de glucosa F-desoxiglucosa, análogos de ácidos grasos como C-palmitato o el sustrato del ciclo del ácido tricarboxilico, C-acetato, la PET entrega información detallada sobre la utilización de sustratos metabólicos y la eficiencia del miocardio, permitiendo una cuantificación de los efectos modificadores de varias drogas. Además, las catecolaminas radiomarcadas pueden identificar la inervación simpática miocárdica alterada, que es un marcador de riesgo arritmogénico y de progresión a IC.Así, las características moleculares de la inflamación y la fibrosis han surgido como objetivo para nuevos enfoques basados en trazadores. Estos incluyen receptores de quimiocinas CXCR4 y CCR2, receptores de somatostatina, proteína translocadora mitocondrial 18kD (TSPO) u otras dianas proinflamatorias. Como nuevas terapias moleculares (productos de ARN, células y nanoparticulas) son costosas y pueden no ser beneficiosas en todas las etapas de la enfermedad ni en todos los individuos, por lo que pueden requerir de algoritmos diagnósticos más complejos. Recientemente las imágenes por PET usando el ligando CXCR4, Ga-pentixafor, identificaron la inflamación postinfarto como marcador de resultados adversos. Esta información fue utilizada para administrar bloqueantes de CXCR4 plerixafor para mejorar la función solamente cuando la PET detectó alta expresión de CXCR4 en el tejido miocárdico.
TRATAMIENTO
La primera línea terapéutica para
evitar el RVI es tratar las causas reversibles mediante la revascularización,
corregir la enfermedad valvular cardiaca y tratar la HTA. Además, múltiples
mediadores del RVI contribuyen a las estrategias actuales y futuras.
Inhibición neurohormonal
Modelos de investigación en roedores de RVI proporcionó el ímpetu para investigar el Captopril, convirtiéndose estos fármacos en indicación estándar después de un IM. Posteriormente en el ensayo VALIANT, el Valsartán iniciado entre 0,5-10 días post-IM en pacientes con ICFEr fue tan efectivo como el Captopril con respecto a la mortalidad total, mientras que la combinación de ambos fármacos aumento los efectos adversos sin mejorar la supervivencia. La Eplerenona, mejoró el RVI en ratas con disfunción del VI después de un IM grande. La terapia combinada con IECA aumentó sustancialmente este efecto al prevenir la fibrosis del VI, la hipertrofia y las alteraciones moleculares. Estos resultados proporcionaron explicaciones mecánicas para la reducción de la morbilidad y mortalidad entre los pacientes con IM observadas con Eplerenona en EPHESUS.
Los betabloqueantes reducen la mortalidad y la morbilidad en pacientes con ICFEr. Sin embargo, a pesar de las recomendaciones existe una controversia con respecto a cómo promueven la curación del VI y el remodelado inverso post-IM. Trabajos recientes demostraron que el Metoprolol cambió la dinámica de los neutrófilos y redujo el tamaño del infarto y la infiltración inflamatoria miocárdica en un modelo de isquemia/reperfusión en ratas.
Inhibidores del receptor de la
Angiotensina-Neprilisina
Los ARAII mejoraron notablemente la remodelación cardiaca post-IM y el tratamiento asociado con Neprilisina redujo la mortalidad y morbilidad con mayor eficacia que los IECA en ICFEr en el estudio PARADIGM-HF. En PROVE-HF, el Sacubitrilo/Valsartán en pacientes con ICFEr condujo a índices ecocardiográficos notablemente mejores del volumen y la función cardíaca, resultados que se correlacionan con niveles más bajos de NT-proBNP. En pacientes con disfunción asintomática del VI (FEVI ≥ a 40%) con 3 meses o más post-IM tratado con IECA y betabloqueantes, Sacubitrilo/Valsartán comparado con Valsartán solo, no redujo significativamente el criterio principal de valoración. El ensayo PARADISE-MI aleatorizó pacientes que sobrevivieron a un IM y presentaban riesgo de IC sintomática en un plazo de 0,5-7 días a Sacubitrilo/Valsartán vs. Ramipril, donde no se observaron diferencias significativas.
Inhibidores del
cotransportador de Sodio-Glucosa tipo 2
Tras el éxito del inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2-i) en pacientes con IC independientemente de la presencia de diabetes, varios estudios han investigado el efecto potencial de estos fármacos para mejorar el RVI. En pacientes con ICFEr y diabetes tipo 2 o prediabetes (SUGAR-DM-HF) Empagliflozina vs placebo se asoció con la remodelación inversa (reducción de LVESVi y LVEDVi medido por RMC) y niveles reducidos de NT-proBNP. La Empagliflozina también cambio la utilización miocárdica como combustible de la glucosa a los cuerpos cetónicos, ácidos grasos libres y aminoácidos de cadena ramificada, mejorando el metabolismo energético del miocardio. Dos grandes ensayos están evaluando actualmente la inhibición del SGLT2 en pacientes con riesgo de IC post-IM: EMPACT-MI (NCT04509674) que incluye 5000 pacientes con reciente desarrollo de FEVI ≤45% o signos/síntomas de congestión y dentro de los 14 díasposteriores de un IM, se los aleatoriza para recibir 10 mg de Empagliflozina vs placebo. El punto primario de valoración de eficacia es la combinación de tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por IC o mortalidad por todas las causas. DAPA-MI (NCT04564742) incluye 6400 pacientes con FEVI reducida (≥50%, aleatorizados dentro de los 10 días post-IM) e investiga si 10 mg de Dapagliflozina vs placebo reduce el evento primario compuesto de tiempo hasta la primera hospitalización por IC o muerte CV.
El tratamiento con el agente antiisquémico Trimetazidina puede normalizar el suministro d energía, reducir el daño mitocondrial y limitar la isquemia/lesión por reperfusión en la fase aguda del IAM. Si este tratamiento confiere protección o no frente al remodelado crónico post-IM actualmente está bajo investigación.
Estatinas
Curiosamente, las estatinas son un tratamiento estándar después de un IM y también mejoran el RVI. En ratas con IM grandes, el tratamiento con estatinas atenuó la dilatación del VI y la presión diastólica final, asociándose con una reducción de la expresión miocárdica de genes fetales y colágeno. Estos efectos pueden estar relacionados con una mayor formación de óxidonítrico en animales tratados con estatinas, ya que la inhibición de la ON-sintetasa abolió los resultados positivos.
ARN no codificantes
Los ARN no codificantes son importantes reguladores del RVI post-IM y durante la sobrecarga de presión. Consecuentemente, el silenciamiento de microARNsin vivo mejora el remodelado miocárdico adverso. En grandes estudios de porcinos usando RMC y análisis moleculares, el tratamiento con CDR132L, previno eficazmente el crecimiento desadaptativo, inhibiendo el remodelado y restaurando la función del VI. Curiosamente, el tratamiento tardío después del desarrollo de IC (1 mes post-IM) también mejoró significativamente la presión arterial sistólica, la función diastólica y el remodelado cardiaco inverso a los 3-5 meses. En un pequeño ensayo clínico, CDR132L fue bien tolerado en pacientes con IC estable con tratamiento estándar y parecía mejorar la función cardíaca. CDR132L ahora está bajo investigación en un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego con pacientes con FEVI reducida (≥45%) post-IM.
Moduladores de la inflamación
Aunque las contribuciones fisiopatológicas de la inflamación en el RVI han sido conocidas desde principios de la década de 1990, los antiinflamatorios aún no son un tratamiento estándar para pacientes con IC. Al principio, se estudió el tratamiento con el factor de necrosis tumoral (TNF) en una población con IC, sin embargo, todos los ensayos anti-TNF fueron inútiles.
Canakinumab, es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina 1 beta, y demostró reducir eventos CV en una cohorte de pacientes post-IM, en el primer ensayo en medicina cardiovascular que mejoró los resultados solo al inhibir la inflamación.
Las nuevas guías podrían abordarse a través de la modulación de células Tmediante el uso de anticuerpos específicos o con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T), nueva tecnología en células T recientemente descripta en animales. Las nanopartículas pueden facilitar la administración dirigida de medicamentos y pueden ser específicamente diseñados para apuntar a las células inflamatorias. En el campo cardiovascular, aún no han sido estudiadas en pacientes.
Terapias de proteínas
Si bien los factores de crecimiento angiogénicos tienen un enorme potencial terapéutico después de un IM, todos los ensayos clínicos han arrojado resultados neutrales. Un enfoque prometedor puede ser administrando factor de crecimiento en infusión continua. De hecho, en un modelo murino de IM reperfundido, con infusiones de factor de crecimiento derivado de mieloide (MYDGFC19orf10) o subunidad 10 de complejo proteico de la membrana de retículo endoplasmático (EMC10) han afectado beneficiosamente la función y el remodelado cardíaco, así como la supervivencia, aunque actualmente no se han realizado estudios clínicos que hayan sido finalizados.
Edición de genes, adenovirus y
nanopartículas lipídicas
En las últimas 2 décadas, muchos intentos de mejorar los resultados post-IM han implicado terapias génicas basadas en adenovirus para inducir angiogénesis en el corazón isquémico. Sin embargo, los efectos beneficiosos en estudios clínicos, parecía limitarse. Cualquier enfoque de edición de genes depende crucialmente de la identificación de un gen que determine la fisiopatología, lo que parece improbable para el complejo proceso delRVI post-IM. Sin embargo, la atenuación descrita recientemente de fibrosis e hipertrofia miocárdica en un modelo de ratón por nanoproteínas lipídicas por transferencia de ARN para generar célulasantifibróticas in vivo puede indicar el camino para abordar el RVI.
Terapia celular derivada de la
médula ósea
Se observaron resultados preliminares de estudios en animales con células derivadas de la medula ósea de los últimos 20 años, pero lamentablemente este enfoque no es eficaz para el IM.
Intervenciones quirúrgica y
transcatéter
En estudios pequeños, la infusión intracoronaria de sangre hiperoxigenada (terapia con oxigeno sobresaturado) después de la PCI en pacientes con IMCEST anterior, se asoció con reducción del tamaño del infarto, pero este método no ha sido objeto de grandes estudios aleatorizados. Otra forma potencial de revertir la dilatación del VI es la restauración ventricular quirúrgica o intervencionista. Se puede considerar la corrección quirúrgica para aneurismas o grandes aquinesias que aumenten el área de tensión de la pared. A pesar de los beneficios teóricos, este enfoque no fue superior a la revascularización sola. Por lo tanto, este tratamiento se reserva para pacientes seleccionados con IC refractaria al tratamiento o que presenten arritmias malignas. En pacientes con infartos anteroseptales crónicos, se puede realizar un acceso transyugular o toracotomía izquierda para la introducción de varios anclajes en la pared anterior y en la pared libre del VI que tienen como finalidad disminuir el volumen cardiaco (Revivent). Los resultados de los estudios aleatorizados siguen pendientes (REVIVE-HF, NCT03845127). Otro dispositivo intervencionista (sistema AccuCinch) se fija a la pared interior del VI y luego es ceñido para reducir la dilatación. El estudio randomizado CORCINCH-HF (NCT04331769) se encuentra en curso e investiga dicho dispositivo. En pacientes con ICFEr, los datos de la denervación renal sugieren efectos beneficiosos sobre los síntomas, los biomarcadores de la IC y la capacidad de ejercicio en diferentes especies. También mejora la rigidez cardíaca y la resistencia vascular en ICFEp. Si la denervación renal mejora el remodelado post-IM y evita el desarrollo de IC, se evaluará en los ensayos clínicos (COMBI-RDN, NCT02272920).
Para finalizar, queda claro que los constantes avances en las investigaciones médicas nos permiten conocer cada vez más a fondo los mecanismos que subyacen al RVI, permitiendo el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas y pronósticas, ensayos clínicos aleatorizadosy así plantearposibles tratamientos futuros para prevenir y revertir el remodelado cardíaco, disminuyendo el riesgo de desarrollar IC.
Bibliografía
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